Memento erzählt die Geschichte des Leonard Shelby, welcher nach der Vergewaltigung und Ermordung seiner Frau, dessen Mörder versucht zu finden und sich an ihm zu rächen. Der Film teilt sich in zwei Handlungsstränge. Die Haupthandlung von Leonard spielt in der Gegenwart und verläuft gegenchronologisch, die Nebenhandlung spielt in der Vergangenheit und wird chronologisch dargestellt.

Man könnte meinen, der komplette Film ist eine große Erinnerung, welche durch verschiedene kleine Erinnerungen, wie ein Puzzle, zusammengesetzt wird. 

Um herauszufinden, wer seine Frau vergewaltigt und getötet haben  könnte, erinnert er sich an die wichtigsten Ereignisse kurz vor ihrem Tod. Bis dahin kann er sich an alles erinnern, doch ab dem Zeitpunkt, hören seine Erinnerungen auf. Er versucht alle möglichen Situationen zu analysieren und macht sich immer wieder Notizen, um keinerlei Gedanken zu vergessen. Die wichtigsten Fakten tätowiert er sich mit Nadel und Tinte auf seine Haut, andere Fakten, welche er schnell parat haben muss, notiert er auf zuvor geschossene Polaroids. Der verdeckte Polizeiermittler Teddy und die Barfrau Natalie scheinen Leonard auf seiner Suche zu helfen. Leonard vertraut diesen Menschen jedoch nur begrenzt. Es stellt sich im Laufe des Films heraus, dass Leonard schon einmal Rache an dem Mörder seiner Frau verübt hat, doch sein "Freund" Teddy leitet ihn immer wieder zu neuen Opfern, da er Leonard glücklich machen will. 

Das Ende des Films bleibt offen, dennoch erfährt Leonard, dass er Teddy nicht vertrauen kann, sodass er diesen verdächtigt, der Täter zu sein und am Ende des Films erschießt.